執(zhí)業(yè)西藥師

藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性

一、藥物結(jié)構(gòu)與官能團(tuán)

1藥物的典型官能團(tuán)對(duì)生物活性的影響

(1)烴基：改變?nèi)芙舛?、解離度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性?；鹱峙?，火上澆油，脂溶性增加。

(2)鹵素：強(qiáng)吸電子基，脂溶性增加。

(3)羥基(脫胎于H2O)和巰基，水溶性強(qiáng)。

(4)醚和硫醚：硫醚類(lèi)可氧化成亞砜或砜，極性增加。風(fēng)流黃：有硫，可成亞砜或砜，磺。

(5)磺酸、羧酸和酯：酸可在堿性條件下成鹽，增加水溶性和解離度。酯類(lèi)前藥：增加吸收，減少刺激。

(6)酰胺：構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類(lèi)藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力。

(7)胺類(lèi)：活性順序伯胺>仲胺>叔胺，年齡大小。季銨(金戈鐵馬)

總結(jié)：

使水溶性增大的基團(tuán)主要有羥基、磺酸、羧酸、季銨等，不易通過(guò)生物膜;

其他基團(tuán)都是使脂溶性增大;

牢記羥基脫胎于H2O，水溶性強(qiáng)，脂溶性差;

凡是羥基多的化合物，往往水溶性好，容易走腎走水，容易排出體外，毒性小，更安全。

二、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

(一)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

1.小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(PEPT1)

PEPT1是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體，底物為二肽、三肽類(lèi)藥物。二肽類(lèi)藥物有烏苯美司、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、ACE抑制劑、伐昔洛韋，三肽類(lèi)藥物有頭孢氨芐。因此β-內(nèi)酰胺類(lèi)與ACE抑制劑類(lèi)互相之間、同類(lèi)之間不宜合用，影響彼此的吸收，達(dá)不到療效。

對(duì)吸收較差的藥物可通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加藥物的吸收。如阿昔洛韋+L-纈氨酸→伐昔洛韋(前藥)，通過(guò)PEPT1吸收增加(D型纈氨酸不識(shí)別)。

2.腎近端小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-gp)

奎尼丁抑制P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌減少，重吸收增加，血藥濃度增加。

注解：P-gp相當(dāng)于搗亂分子，把好不容易吸收進(jìn)細(xì)胞的地高辛給排出去了?？岫「傻袅藫v亂分子，于是地高辛的濃度就升高了。

(二)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響

1.對(duì)細(xì)胞色素P450的作用

細(xì)胞色素P450(CYP450)是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟，90%以上的藥物代謝都要通過(guò)肝微粒體酶的細(xì)胞色素。主要有CYP1A2(占總P450代謝藥物的4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)。

(1)對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制作用

CYP抑制劑分3類(lèi)：可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類(lèi)不可逆性抑制劑。

(2)對(duì)細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)作用

如與谷胱甘肽發(fā)生共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生毒性。服用對(duì)乙酰氨基酚或含有對(duì)乙酰氨基酚成分藥品的患者，再同時(shí)大量飲酒就會(huì)產(chǎn)生毒性。

2.對(duì)心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG)的影響

許多藥物對(duì)hERGK+通道具有抑制作用，可進(jìn)一步引起Q-T間期延長(zhǎng)，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的主要為心臟疾病用藥物，如抗心律失常藥、抗心絞痛藥和強(qiáng)心藥。

藥物導(dǎo)致的獲得性長(zhǎng)Q-T綜合征成為已上市藥品撤出市場(chǎng)的主要原因。藥物的安全性評(píng)價(jià)要包括對(duì)心臟復(fù)極和Q-T間期的影響。各國(guó)新藥審批部門(mén)要求新藥上市前需進(jìn)行hERG抑制作用的研究。

(三)藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)

藥物在和生物大分子作用時(shí)，一般是通過(guò)鍵合的形式進(jìn)行結(jié)合，這種鍵合形式有共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵兩大類(lèi)。

1.共價(jià)鍵鍵合

共價(jià)鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式，例如烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥(美法侖、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)，與DNA中鳥(niǎo)嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

2.非共價(jià)鍵鍵合：可逆，包括范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。

(1)氫鍵：最常見(jiàn)，藥物和生物大分子作用的最基本鍵合形式。

(2)離子-偶極和偶極-偶極相互作用：通常見(jiàn)于羰基類(lèi)化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。C=O，雙鍵，

(3)電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：抗瘧藥氯喹可以插入到瘧原蟲(chóng)的DNA堿基對(duì)之間形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。

(4)疏水性相互作用。

(5)范德華力：結(jié)合力最弱。

(四)藥物的手性特征及其對(duì)藥物作用的影響

對(duì)映異構(gòu)體理化性質(zhì)基本相似，僅旋光性有差別。但對(duì)映異構(gòu)體之間在生物活性上有時(shí)存在很大的差別，有時(shí)還會(huì)存在代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。

B型題

A.共價(jià)鍵

B.氫鍵

C.離子-偶極和偶極-偶極相互作用

D.范德華引力

E.電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物

1.乙酰膽堿與受體的作用，形成的主要鍵合類(lèi)型

2.烷化劑環(huán)磷酰胺與DNA堿基間形成主要鍵合類(lèi)型是

3.碳酸與碳酸酐酶的結(jié)合，形成的主要鍵合類(lèi)型是

『正確答案』1.C2.A3.B

離子-偶極，偶極-偶極相互作用通常見(jiàn)于羰基類(lèi)化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。共價(jià)鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式，發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上，如烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥物，與DNA中鳥(niǎo)嘌呤堿基形成共價(jià)鍵結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。藥物與生物大分子通過(guò)氫鍵相結(jié)合，如磺酰胺類(lèi)利尿藥通過(guò)氫鍵和碳酸酐酶結(jié)合，其結(jié)合位點(diǎn)與碳酸和碳酸酐酶的結(jié)合位點(diǎn)相同。

B型題

A.羥基

B.硫醚

C.羧酸

D.鹵素

E.酰胺

1.可氧化成亞砜或砜，使極性增加的官能團(tuán)是

『正確答案』B

『答案解析』硫醚可氧化成亞砜或砜，使極性增加。

2.有較強(qiáng)吸電子性，可增強(qiáng)脂溶性及作用時(shí)間的官能團(tuán)是

『正確答案』D

『答案解析』鹵素有較強(qiáng)吸電子性，可增強(qiáng)脂溶性及作用時(shí)間。

3.可與醇類(lèi)成酯，使脂溶性變大，利于吸收的官能團(tuán)是

『正確答案』C

『答案解析』羧酸可與醇類(lèi)成酯，使脂溶性變大，利于吸收。

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